Гомоцистеин: необходимость своевременной диагностики 

Гомоцистеин (HCY) — аминокислота, промежуточный продукт, образующийся в процессе метаболизма аминокислоты метионина, фактор развития атеросклероза. Это тиол-содержащая аминокислота, образующаяся путем внутриклеточного деметилирования метионина. Гомоцистеин образуется в организме в цикле метаболизма метионина, поступающего с пищей. Большая его часть подвергается обратному метилирования с образованием исходного метионина. 

Гомоцистеин выводится в плазму, где циркулирует главным образом в окисленной форме связанным с белками плазмы крови как смешанный дисульфид белка-гомоцистеина с альбумином (белок-SSHCY) (1-5). Присутствуют также меньшие количества восстановленного гомоцистеина и дисульфидного гомоцистеина (HCY-SSHCY). 

Общий гомоцистеин (tHCY) — это совокупное количество всех видов гомоцистеина в сыворотке или плазме (свободный плюс связанный с белком). Гомоцистеин в ходе метаболизма превращается в цистеин или метионин. При метаболической транссульфурации витамина B6 гомоцистеин бесповоротно катаболизируется в цистеин. Основная часть гомоцистеина реметилируется в метионин, главным образом с помощью метионин-синтазы с фолат- и кобаламин-зависимым ферментом. Гомоцистеин накапливается и выделяется в кровь при нарушении этих реакций (3,5). 

Значительное повышение уровня общего гомоцистеина имеет место у субъектов с гомоцистинурией — редким генетическим нарушением функционирования ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина. У пациентов с гомоцистинурией наблюдаются задержки умственного развития, ранний артериосклероз, а также артериальная и венозная тромбоэмболия (2,6). 

Кроме того, были выявлены другие менее серьезные генетические дефекты, ведущие к умеренному повышению уровня общего гомоцистеина (7-9). В рамках эпидемиологических исследований изучалась связь между повышенными уровнями гомоцистеина и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 

Мета-анализ 27 таких исследований, включающих более 4000 пациентов, показал, что увеличение уровня общего гомоцистеина на 5 мкмоль/л связывалось с относительным риском заболевания коронарных артерий 1,6 (доверительный интервал 95%, 1,4 – 1,7) для мужчин и 1,8 (доверительный интервал 95%, 1,3 – 1,9) для женщин; относительный риск цереброваскулярного заболевания составил 1,5 (доверительный интервал 95%, 1,3 – 1,9). 

Риск, связанный с увеличением уровня общего гомоцистеина на 5 мкмоль/л, был таким же, как и риск, связанный с увеличением уровня холестерина на 0,5 ммоль/л (20 мг/дл). Кроме того, была выявлена существенная связь с заболеванием периферических артерий (10). Гипергомоцистеинемия — повышение уровни гомоцистеина — может быть связана с увеличенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. 

Также опубликовано много отчетов перспективных исследований связи между гипергомоцистеинемией и риском сердечно-сосудистых заболеваний у исходно здоровых мужчин и женщин. Пределы основывались на сердечно-сосудистых событиях, таких как острый инфаркт миокарда, инсульт, заболевание коронарных артерий, либо смертности. Результаты одиннадцати из этих связанных исследований «случай-контроль», проанализированных М. Каттанео, были неоднозначными: пять исследований поддержали идею связанных рисков, а шесть – нет. 

В последнее время уровни гомоцистеина определялись в проспективном исследовании женщин постклимактерического периода, участвовавших в исследовании Women’s Health Study. Был проведен анализ на гомоцистеин образцов 122 женщин, у которых впоследствии возникли сердечно-сосудистые события, а также сравнение с контрольной группой из 244 женщин такого же возраста и статуса курения. У женщин контрольной группы такие события отсутствовали в течение трехлетнего периода последующего наблюдения. Результаты показали, что женщины постклимактерического периода, у которых возникли сердечно-сосудистые события, имели существенно более высокие исходные уровни гомоцистеина. Женщины с уровнем гомоцистеина, относящимся к верхнему квартилю, имели вдвое более высокий риск сердечно-сосудистых событий.

Была подтверждена роль повышенных исходных уровней гомоцистеина как независимого фактора риска (12). Также были проанализированы уровни гомоцистеина у 1933 пожилых мужчин и женщин группы Framingham Heart Study; эта оценка показала, что повышенные уровни гомоцистеина независимо связаны с увеличенными показателями общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (13). Среди пациентов с хроническими болезнями почек имели место избыточная заболеваемость и смертность в результате артериосклеротических ССЗ. В крови этих пациентов часто наблюдалась повышенная концентрация гомоцистеина. 

Несмотря на то, что у этих пациентов имелась нехватка некоторых витаминов, вовлеченных в метаболизм гомоцистеина, повышенные уровни гомоцистеина были связаны главным образом с недостаточным выведением гомоцистеина из крови почками (14,15). Последние данные также связывают повышенные уровни гомоцистеина в крови с выкидышами и врожденными дефектами (16). Такие препараты, как метотрексат, карбамазепин, фенитоин, закись азота и 6-азауридин триацетат влияют на метаболизм гомоцистеина и могут вести к повышению его уровня (17).

Библиография:

1. McCully KS. Vascular Pathology of Homocysteinemia: Implications for the Pathogenesis of Arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111-122.

2. Malinow MR. Plasma Homocyst(e)ine and Arterial Occlusive Diseases: A Mini-Review. Clin Chem 1995;41:173-176.

3. Ueland PM. Homocysteine Species as Components of Plasma Redox Thiol Status. Clin Chem 1995;41:340-342.

4. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, et al. Prospective Study of Serum Total Homocysteine Concentration and Risk of Stroke in Middle-aged British Men. The Lancet 1995;346:1395-1398.

5. Finkelstein JD. Methionine Metabolism in Mammals. J Nutr Biochem 1990;1:228-237.

6. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of Transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al., eds The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, 1995;1279-1327.

7. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al.Hyperhomocysteinemia: An Independent Risk Factor for Vascular Disease. N Engl J Med 1991;324:1149-1155.

8. Deloughery TG, Evans A, Sadeghi A, et al. Common Mutation in Methylenetetrahydrofolate Reductase. Circulation 1996;94:3074-3078.

9. Schmitz C, Lindpaintner K, Verhoef P, et al. Genetic Polymorphism of Methyenetetrahydrofolate Reductase and Myocardial Infarction. Circulation 1996;94:1812-1814.

10. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A Quantitative Assessment of Plasma Homocysteine as a Risk Factor for Vascular Disease. JAMA 1995;274:1049-1057.

11. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Artherosclerosis and Thrombosis. Thromb Haemost 1999;81:165-176.

12. Ridker PM, Manson JE, Buring JE, et al. Homocysteine and Risk of Cardiovascular Disease Among Postmenopausal Women. JAMA 1999;281:1817-1821.

13. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, et al. Nonfasting Plasma Total Homocysteine Levels and All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality in Elderly Framingham Men and Women. Arch Intern Med 1999;159:1077-1080.

14. Guttormsen AB, Svarstad E, Ueland PM, et al. Elimination of Homocysteine from Plasma in Subjects with Endstage Renal Failure. Irish J Med Sci 1995;164 (Suppl. 15):8-9.

15. Bostom AG, Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in End-stage Renal Disease: Prevalence, Etiology, and Potential Relationship to Arteriosclerotic Outcomes. Kidney Int 1997;52:10-20.

16. Rosenquist TH, Ratashak SA, Selhub J. Homocysteine Induces Congenital Defects of the Heart and Neural Tube: Effect of Folic Acid. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:15227-15232.

17. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, et al. Total Homocysteine in Plasma or Serum: Methods and Clinical Applications. Clin Chem 1993;39:1764-1779.